·从1940年代scurfy小鼠的偶然发现，到1960年代的胸腺切除实验，再到1990年代的分子生物学突破，如今，世界各地的实验室和医院正在将这些发现转化为临床应用。无论是饱受自身免疫性疾病折磨的患者,还是等待器官移植的病人,抑或是与癌症抗争的勇士,都可能从这三位科学家的工作中获益。

北京时间10月6日17时30分，2025年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩揭晓。奖项授予了玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。

这三位科学家共同发现并定义了免疫系统中的关键“维和部队”——调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs），为免疫学研究开辟了一个全新的领域。这一里程碑式的发现不仅深刻改变了我们对自身免疫系统如何保持平衡的理解，更为治疗自身免疫性疾病、提升癌症疗效以及防止器官移植排斥反应带来了新的策略。

2025年诺贝尔生理学或医学获奖者（左起）玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。图片来自诺贝尔奖官方网站

“他们的发现至关重要，不仅深化了我们对免疫系统功能的理解，还解释了为什么多数个体不会患上严重的自身免疫疾病。”诺贝尔委员会主席OlleKǎmpe 表示。

免疫系统的“维和部队”

我们的免疫系统是一部演化史上的杰作。它像一支精锐军队，每天保护我们免受无数病毒、细菌的侵袭。这支军队最神奇的能力之一是能够精准识别“友军”和“敌人”，从而在攻击入侵者的同时保护自身组织。

这套精密的敌我识别系统是如何运作的？为什么它在大多数情况下不会“叛变”攻击我们自己？

很长一段时间里，科学家们认为答案在于“中央耐受”机制。T细胞是免疫系统的核心“兵种”，它们在胸腺（thymus）这个“军事学院”中成熟。在这里，那些能够识别并攻击自身组织的“危险”T细胞会被严格筛选并清除，就像是在新兵入伍前进行严格审核，确保他们不会成为内部的威胁。

但是，如果有“漏网之鱼”会从胸腺“毕业”并进入血液循环大肆搞破坏，免疫系统是否有应对的机制？早在上世纪70年代，就有学者提出了“抑制性T细胞”的假说，认为存在一种细胞专门负责管束这些“叛变”的T细胞。由于早期研究证据不足，整个假说被学界抛弃，相关研究也陷入了低谷。

上世纪80年代，本次获奖者之一的坂口志文受到一个反常实验的启发：如果在小鼠出生后第三天切除其胸腺，它们的免疫系统非但没有变弱，反而会失控“暴走”，导致小鼠患上多种自身免疫病。这暗示着胸腺不仅是T细胞的训练场，还可能生产了某种能给免疫系统“踩刹车”的细胞。

坂口志文坚信免疫系统中必然存在这样一支“维和部队”，并于其后的十多年中进行了不懈地研究。1995年，他在《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）上发表了一篇里程碑式的论文。他发现，在辅助性T细胞（通常带有CD4蛋白标志）中，存在一个特殊的亚群，它们表面不仅有CD4，还高水平表达一种名为CD25的蛋白。实验证明，正是这群T细胞扮演着抑制免疫反应、防止自身攻击的关键角色。

坂口志文找到了这支“维和部队”，并将它们命名为“调节性T细胞”（Tregs），但当时许多人对此仍持怀疑态度。更确凿的证据最终来自大洋彼岸的另两位科学家和一个遗传学研究上的偶然。

调节性T细胞的关键“开关”

上世纪40年代，作为“曼哈顿计划”的一部分，美国橡树岭国家实验室的研究人员正在研究辐射效应。实验中，他们偶然发现了一个自发突变的雄性小鼠品系，这些小鼠皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结异常肿大，且寿命极短。这个品系被命名为“scurfy”（意味“粗糙的”）。

分子遗传学研究显示，scurfy小鼠的病因是其免疫系统发生了“内乱”，T细胞疯狂攻击自身器官。研究人员还确定，导致这一致命疾病的突变基因位于X染色体上。

时间来到90年代，分子生物学工具已今非昔比。在一家致力于开发自身免疫病药物的生物技术公司，本次的另外两名获奖者玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯代尔对scurfy小鼠产生了浓厚的兴趣。他们意识到，如果能找到那个导致免疫系统失控的突变基因，就可能揭示自身免疫病的核心机制。

于是，他们开始了一项在当时看来如同“大海捞针”的工作：在包含约1.7亿个碱基对的小鼠X染色体上，定位那个突变的基因。经过数年艰苦卓绝的努力，他们将范围缩小到50万个碱基对，并最终在分析了该区域的20个候选基因后，于最后一个基因上找到了那个决定性的突变。

2001年，他们在《自然·遗传学》（Nature Genetics）上公布了这一重大发现。这个新发现的基因与一个名为“叉头框”（forkhead box）的基因家族相似，他们将其命名为Foxp3。更重要的是，他们与儿科医生合作，证明了人类一种罕见的、与scurfy小鼠症状极其相似的X染色体连锁自身免疫综合征（IPEX），正是由人类同源基因FOXP3的突变所引起的。

布伦科和拉姆斯代尔的发现为这个悬而未决的免疫学难题拼上了最关键的一块拼图。消息一出，全球多个实验室迅速行动起来。坂口志文团队很快证明，Foxp3正是调节性T细胞（Tregs）发育和功能的“主开关”。这个基因就像一个“总司令”，它决定了一个T细胞是成为攻击外敌的“战士”，还是成为维持秩序的“维和部队”。没有Foxp3，Tregs就无法形成，免疫系统就会失去制衡，导致像scurfy小鼠和IPEX患者那样的致命性自身免疫攻击。

至此，三位科学家的工作完美地汇合在一起：坂口志文发现了这支神秘的“维和部队”，并描述了它的功能；而布伦科和拉姆斯代尔则通过精妙的遗传学侦探工作，找到了这支部队的“身份证”和“总纲领”——Foxp3基因。他们的发现共同奠定了外周免疫耐受的核心理论基础。

巨大的医疗潜力

调节性T细胞和Foxp3的发现，为医学带来了前所未有的机遇。既然我们找到了免疫系统的“刹车”和控制“刹车”的开关，我们就有可能通过人为干预来治疗一系列棘手的疾病。

在类风湿关节炎、1型糖尿病等自身免疫病中，免疫系统的“刹车”失灵，而治疗思路就是增强Tregs的功能或数量。目前，临床试验正在探索多种策略，例如给患者注射低剂量的白细胞介素-2（IL-2）来促进体内Tregs的生长，或者在体外将患者的Tregs分离出来进行扩增，再输回患者体内。更精准的策略是，通过基因工程改造Tregs，让它们像“带GPS的警察”一样，被精确引导到发炎的器官（如移植的肾脏）去执行维和任务。

在癌症中，癌细胞极其“狡猾”，它们会“收买”Tregs作为自己的“保镖”。大量Tregs会聚集在肿瘤周围，抑制其他免疫细胞对癌细胞的攻击，形成一道免疫豁免的屏障。因此，抗癌的新思路就是暂时解除或削弱这支“叛变”的“部队”。科学家们正在开发能够特异性清除肿瘤内部Tregs的药物，从而“拆除”肿瘤的保护墙，让免疫系统的“杀手T细胞”能够长驱直入，消灭癌细胞。

科学的进步需要时间、耐心和不同研究者的接力。从1940年代scurfy小鼠的偶然发现，到1960年代的胸腺切除实验，再到1990年代的分子生物学突破，如今，世界各地的实验室和医院正在将这些发现转化为临床应用。无论是饱受自身免疫性疾病折磨的患者,还是等待器官移植的病人,抑或是与癌症抗争的勇士,都可能从这三位科学家的工作中获益。

获奖人信息：

玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow），1961年出生。美国普林斯顿大学博士。现任美国西雅图系统生物学研究所高级项目经理。

弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell），1960年出生。1987年获美国加州大学洛杉矶分校博士学位。现任美国旧金山Sonoma Biotherapeutics公司科学顾问。

坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951年出生。1976年和1983年分别获得日本京都大学医学博士和哲学博士学位。现任日本大阪大学免疫学前沿研究中心杰出教授。

参考资料：

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/