百余年前，德国化学家发现了乌尔曼反应，1998年，马大为偶然发现一类氨基酸分子，可以大大提高乌尔曼反应的效率。此后历经十年，他又找到了催化效率更高的第二代配体。由马大为发展之后，这个至关重要的反应命名中有了他的名字。在国际同行的口中，“Ullmann反应”变成了“Ullmann-Ma反应”。

8月26日，2024年度上海科学技术奖颁布，中国科学院院士、中国科学院上海有机化学研究所（以下简称“上海有机所”）研究员马大为获评“科技功臣奖”。30余年扎根上海，潜心科研，马大为在有机化学研究的道路上为药物的研发和生产开辟新的道路。

中国科学院上海有机化学研究所所长胡金波说，马大为的名字中已经彰显了他的科研追求——要有所为，更要有所大为。

2015年马大为在实验室指导学生合成草酰二胺配体  本文图均为 上海有机所 供图

“无心插柳柳成荫”的化学之路

高中毕业的时候，马大为对化学并没有兴趣，一心想读数学系。然而高考时数学失误，报考山东大学数学系最终被分到了化学系。1980年，初入大学校园的他仍然常常念着数学系，但半年后，居里夫人从沥青残渣里提取镭等科学史故事，让他看到了化学造福人类的价值。

到了大二，有机化学开始进入课堂，这门学科充满着各种各样的变化，很多东西都不可预测，也让马大为真正感到其中的趣味性和挑战性。在大学三年级，他确信“做研究非常适合自己的性格和理想”，决定考研并报考上海有机所。

1990年，在上海有机所攻读博士多年并担任一年的助理研究员后，马大为远赴美国继续求学。出发前，他写下“今负重任美国去，异域再战壮国风”的诗句。四年后，即便在美国年薪已经达到3万美元，马大为还是毅然踏上了归国旅程。彼时的上海有机所科研人员青黄不接，归国后的他从零开始开展交叉科学的研究工作，把在国外所学知识运用在科研探索中。

1998年，在研究抗肿瘤药物的过程中，马大为意外发现了一类可以提高乌尔曼反应效率的氨基酸分子。经典的乌尔曼反应需要大量铜的催化，温度要达到150~250摄氏度，而这会破坏一些脆弱的分子骨架，大大限制了反应的应用范围。而以马大为发现的氨基酸作为配体，大大降低了反应所需要的温度和铜催化剂的用量。

在马大为的科研理念中，关键的一条是要把“问题”转化为“课题”。而针对乌尔曼反应的意外发现，竟成了此后二十余年他坚持探索的道路。第一代氨基酸配体出现后，他不断获得新的反馈，他说：“当我认识到我解决不了别人问题的时候，我就在想我能不能发展出更高效的催化剂。”

十年磨一剑，科研的道路上99%的尝试都是失败，而马大为坚信只有屡败屡战，千锤百炼，才会有迎来曙光的刹那。不断坚持“效率再提高一点点”“成本再降低一点点”，马大为组织了四五届学生攻关，终于在2015年发展出催化效率更高的第二代草酰二胺分子配体，实现了更多的在工业上上吨级的应用。

如今，“Ullmann-Ma反应”在抗高血压药物培哚普利、治疗干眼病药物利福舒特等药物的生产应用中都至关重要。第二代配体相关技术作价成立了中科创越药业公司，专注于铜催化碳-杂原子偶联平台技术开发及应用，已完成3个药物中间体生产的产业化。

当然，马大为并没有停步于此。第三代配体的探寻早已开始。他说：“哪怕再寻找10年，也许我这辈子都不一定能找到，但也要继续怀有探寻重大问题的勇气。”

马大为

“要敢于跳出舒适圈，去学一些新的东西”

马大为对年轻科研工作者的教诲中，常提到学科交叉的意义。

硕博期间，马大为的主攻方向是金属有机化学，而在出国求学时，他将研究方向调整到了天然产物合成和药物化学。他现在也总说，学生在成长和培养的过程中要有交叉，大家要敢于跳出舒适圈，去学一些新的东西。

也正是这种主动求变的理念，让马大为的科研生涯在合成化学和药物创新方面也建树颇丰。例如，曲贝替定(ET-743)作为最难制备的抗肿瘤药物之一，过去需要尤为难得的天然产物作为原料药，路线总步骤也都在40步以上，收率低，不适合大规模生产。而马大为研究出了总步骤只有26步的高效、可产业化的合成路线，实现最高产率、最短步骤、最低成本，研究成果落地生产后惠及全球数万名患者。

药物创新是一个高度试错的过程，马大为认为“交叉”不仅仅是学科之间交叉，还要在科研和产业之间建立密切联系。他希望年轻人不要局限在自己的小圈子里，应该多跟其他学科的人交流，多跟产业的人交流，从其中发现真正的科学问题。这样的问题，往往是真正重要，且能够帮到企业，让人民的生命健康受益的问题。

实验室中的马大为

马大为说：“我们每简化一步合成步骤，就能降低制药成本，患者就能买到更便宜的药。我希望我们的研究成果能真正为民所用，对社会有益。”抱着这样的目标，马大为总提醒学生科研的选题很重要，甚至比最后付出的努力更重要。只有面对真问题，才值得长时间地去坚持、去投入，最后获得回报。选题不能只顾个人兴趣，而要面向重大需求。

如今回望过去时，马大为仍会想起他的老师陆熙炎院士对待科研的态度：战战兢兢，如临深渊，如履薄冰。他在以自己的科研生涯传承师者精神的同时，他对待科研的态度也影响着往后一代代的科研工作者。

马大为的学生和同事都会说起他的“专注”。只要不出差，他几乎每天都在办公室工作10到12个小时，有时出差晚上十点左右回到上海，他也要特地到办公室去一趟，看看文献，处理一下工作，心里才觉得踏实。

马大为寻找第三代配体的努力仍在继续，而对年过花甲的他来说，下一代科研工作者的教育和培养也是一大课题，他知道那是科学的未来。除了对硕博人才的培养之外，他还曾拿出未来科学大奖的300万元奖金，由获奖人变捐奖人，在母校河南社旗第一高中设立了“未来奖学金”，奖励品学兼优的学生。

有人说，马大为从事的研究远不仅仅是有机化学，而应该是针对未来科学。2018年拿下“未来科学大奖”时，马大为曾说“未来十年是国产创新药的黄金十年”，在这位具有重要国际影响的未来科学家的科学精神影响下，故事仍在继续。